消退素与牙周病关系的研究进展

消退素与牙周病关系的研究进展

菌斑生物膜是牙周病的始动因子，当牙周组织受到菌斑微生物的入侵时，不仅可直接损害牙周组织，还可能激活机体的免疫系统，从而导致促炎介质如蛋白酶、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、IL－1β、IL－6、IL－8、前列腺素等大量释放，并在这些介质的共同作用下，刺激骨的吸收和诱导组织降解，最终造成牙周组织破坏。
 
消退素是一种新型内源性抗炎和促炎症消退介质，其不仅能通过抑制中性粒细胞的募集和移行而促进中性粒细胞的清除，同时还能抑制炎症因子的表达和增强吞噬细胞的功能，从而起到促进炎症消退的作用。此外，消退素还具有预防骨吸收，诱导骨重建，减缓肿胀，减轻炎性疼痛等生物学作用。本文就消退素与牙周病关系的研究进展作一综述。
 
1.消退素的分类与合成
 
消退素主要分为E类（resolvin E，RvE）和D类（resolving D，RvD）。E类消退素（包括RvE1和RvE2）来源于二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），在血管内跨细胞中由阿司匹林乙酰化环氧化酶2（cyclooxygenase－2，COX－2）和5－脂加氧酶（5－lipoxygenase，5－LOX）催化合成。D类消退素来源于二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），共有8种，分别为RvD1～RvD4、AT－RvD1～AT－RvD4；其中RvD1～RvD4为炎症消退过程中的自然产物，由15－脂加氧酶（15－LOX）参与催化合成，而AT－RvD1～AT－RvD4则需在非甾体类抗炎药阿司匹林同时存在时才能合成，即阿司匹林乙酰化COX－2参与催化，称为阿司匹林触发的RvD（aspirin－triggered Rv D，AT－RvD）。
 
2.消退素与牙周病关系的研究
 
2.1消退素对牙槽骨的保护作用
 
Hasturk等通过丝线结扎法诱导新西兰大白兔下颌第二前磨牙牙周炎模型，并每周3次局部应用RvE1，6周后通过形态测定分析和影像学观察发现，RvE1能显著抑制牙槽骨的吸收；组织学观察发现，牙槽骨周围的破骨细胞（OC）数量明显减少、软组织炎症明显减轻。此后，Hasturk等又对RvE1与前列腺素2（PGE2）、白三烯（LTB4）进行了比较研究，结果显示，RvE1除能减少牙槽骨的OC数量外还能促进成骨细胞活跃，并具有促进牙槽骨、牙周膜、牙骨质再生的作用。
 
LeeCT的研究也发现，RvE1具有骨保护作用和抑制炎症因子的功能。然而，RvE1是直接作用于破骨细胞还是通过调节相关炎症因子而达到调节骨代谢的作用尚不明确。Herrera等通过体外研究发现，RvE1可直接与OC表面的BLT1受体结合，并通过减少NF－κB的p50亚单位的核易位或Akt的磷酸化途径而抑制OC的分化成熟，从而减少骨的吸收。Yuan等报道，ResolvinD1（RvD1）也同样具有较强的抑制破骨细胞分裂的作用，但与RvE1的作用机制可能有差异。而Gao等的研究则发现，RvE1可直接作用于骨组织的chemR23受体，从而调节OC的分化并诱导骨的重建。RANKL（receptor activator of NF－kB Ligand）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是来源于成骨细胞和骨髓干细胞调节OC分化的介质，其中RANKL是OC分化的主信号，而OPG则能拮抗RANKL。
 
据此Gao等认为，RvE1能通过促进OPG的表达而影响体内RANKL/OPG的比率，并进而抑制OC的分化，减少OC数量和骨吸收；但对于骨的再生，RvE1并不能直接促进成骨细胞的分化，而可能是通过调节OPG的表达而起间接作用。
 
2.2消退素与牙龈卟啉单胞菌
 
牙龈卟啉单胞菌是牙周病、尤其是慢性牙周炎病变区或活动部位最主要的优势菌，也是目前公认的牙周致病菌。该菌能阻断防御反应的关键步骤，如抑制白细胞的贴壁及其向血管外游走等。此外，牙龈卟啉单胞菌或其脂多糖还能抑制多种白细胞趋化因子的表达，从而逃避或抑制宿主对细菌的先天性免疫反应，并释放大量的毒力因子。Dornelles等将牙龈卟啉单胞菌脂多糖注入鼠爪诱发炎症，并分别比较了地塞米松、英夫利昔单抗、RvE1对其炎症的抑制效果，结果显示，3者对炎症水肿均有明显抑制作用，但以RvE1最显著；RvE1对TNF－α及髓过氧物酶（myeloperoxidase，MPO）的抑制作用也优于另两者（该实验未发现英夫利昔单抗对TNF－α和MPO有显著抑制作用）。Khaled等的研究则发现，RvD1能减轻牙龈卟啉单胞菌上清液对人牙龈成纤维细胞（HGFS）的细胞毒性，并显著降低牙龈卟啉单胞菌上清液处理HGFS后GRO、MCP－1、TGF－β1等炎症因子的表达水平；提示，RvD1可能会降低牙龈卟啉单胞菌诱发牙周炎症的能力。
 
Herrera等在研究RvE1对野生型大鼠、糖尿病大鼠、过表达RvE1受体大鼠及过表达RvE1受体糖尿病大鼠的作用时发现:野生型大鼠组、过表达RvE1受体大鼠组和过表达RvE1受体糖尿病大鼠组的中性粒细胞对牙龈卟啉单胞菌的吞噬作用均显著优于糖尿病大鼠组；以上实验结果说明，糖尿病大鼠的中性粒细胞功能受损，而RvE1则可以修复中性粒细胞对牙龈卟啉单胞菌的吞噬功能。该结果提示，当存在免疫应答缺陷性糖尿病和牙周病时，应用相关激动剂有可能改善其免疫应答反应，从而达到治疗目的。
 
2.3消退素的促炎症消退作用
 
多项研究表明，消退素具有抑制白细胞的浸润和移行、抑制促炎因子的产生并促进其清除、增强巨噬细胞的吞噬功能等作用，从而达到抗炎和促炎症消退作用。消退素对炎性疾病，如哮喘、脓毒症及视网膜病变等均显示出了良好的抗炎和促炎症消退的作用。由于牙周炎属于多种炎症介质介导的慢性炎症性疾病，因此，消退素也有可能通过上述机制而促进其炎症的消退。局限性侵袭性牙周炎（Localized Aggressive Periodontitis，LAP）是牙周炎的类型之一，与普通慢性牙周炎不同，LAP多表现出异常的PMN功能亢进、趋化失调、吞噬异常，因而无法清除入侵的细菌。
 
在LAP患者的外周血循环中，血小板、PMN、单核细胞等均表现出功能亢进，且血小板－白细胞凝集物增加，吞噬细胞的功能减弱。有研究发现，RvE1不仅能抑制LAP的PMN功能，而且还能修复吞噬细胞的吞噬缺陷。提示，RvE1可能具有改善和调节LAP患者免疫应答的作用，并由此而达到治疗效果。而Damgaard等通过对10名LAP患者的外周血中性粒细胞进行体外研究，未发现RvE1对细胞内活性氧（ROS）的含量及TNF－α、IL－6、趋化因子8（CXCL8）、CC趋化因子配体2（CCL2）等炎症因子水平有影响，仅在无红细胞组中对ROS的形成有抑制趋势。
 
3.其他
 
有研究发现，动脉粥样硬化与炎性疾病相关，而牙周炎作为慢性炎症性疾病，可以促进动脉粥样板块的形成。动物研究发现，口腔局部应用RvE1不仅能减轻牙周炎症，还可以减少动脉粥样硬化板块的形成，同时还可减少全身C反应蛋白的水平。
 
综上所述，消退素具有多种生物学功能，不仅在炎症动物模型中表现出强抗炎作用，还在牙周炎动物模型中表现出对牙周组织的保护及促重建作用。因此，人工合成消退素有望成为具有开发前景的抗炎新药，并应用于牙周病及其他炎性相关疾病。
 
来源：马飞,唐彩金,曾启新.消退素与牙周病关系的研究进展[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2017(12):733-735+720.